根据一项II期试验，尽管毒性是一个问题，但联合新辅助免疫检查点封锁疗法在高危可切除黑色素瘤中取得了可喜的结果。

与新辅助的尼古鲁单抗单药治疗相比，伊匹木单抗(Yervoy)和尼古鲁单抗(Opdivo)的组合可改善无进展生存期(PFS)，远处无转移生存期(DMFS)和总生存期(OS)，其中23例可切除的高危患者休斯敦MD安德森癌症中心的Jennifer A. Wargo医学博士和《自然医学》杂志的同事报道了这种黑色素瘤。

结果如下：

PFS：依匹莫单抗-依诺单抗联合用药在17.2个月时为82%(95%CI 45%-95%)，而单药治疗在22.6个月时为58%(95%CI 27%-80%)(P = 0.19)

DMFS：17.2个月时为91%(95%CI 51%-99%)，而22.6个月时为67%(95%CI 34%–86%)(P = 0.17)

OS：24.4个月时为100%(95%CI 100%-100%)，而22.6个月时为76%(95%CI 31%-94%)(P = 0.18)

“在这种情况下，新辅助疗法的优势在于，它可以对治疗后的肿瘤细胞进行间隔评估，从而确定这些肿瘤细胞对治疗的实时反应程度，并预测哪些患者可能会经历持久的反应迈克·安德森(MD Anderson)的合著者之一的医学博士迈克尔·特兹拉夫(Michael Tetzlaff)在新闻稿中说。

然而，毒性率臂之间显著不同，与等级≥3治疗相关的不良事件(TRAEs)在8%的人报告;患者的单一疗法治疗的患者(1/12肿瘤相关的疼痛)，但73%(8/11)用联合疗法治疗。没有发生4级TRAE。

研究人员指出，有40位患者计划进行权责发生制，但该试验因两个原因而提前中止，其中之一是联合治疗的3级TRAE发生率很高。

对于该研究，11例患者被随机分配为联合治疗，12例患者被随机分配为nivolumab单药治疗。他们患有临床IIIB期，IIIC期或低转移IV期疾病。联合治疗组的中位随访时间为15.6个月，单药治疗组的中位随访时间为15个月。

患者被随机分配至免疫检查点抑制剂方案中不可切除黑素瘤使用两种8-或9-周之一：PD-1阻断与nivolumab 3毫克/千克-1每2周或CTLA-4阻断与易普利姆玛3毫克/千克-1每3周加用1 mg / kg -1的 nivolumab 。

RECIST的总体反应在单药治疗的12例患者中有3例，在联合治疗的11例中有8例。

在接受联合疗法的患者中，有73%的患者肿瘤缩小，而其中有45%的患者在手术时没有疾病迹象。相比之下，单一疗法的整体和病理反应率为25%。

在进行同步转移性疾病和局部进展后，两名接受单一疗法进行性疾病的患者无法进行明确的手术切除。

“这是一个出乎意料的发现，”沃戈对《今日医学》说。“一些接受单药治疗的患者确实有病理上的完全反应……这表明，对于某些患者，单药治疗是完全可以的，但并非所有人都可以。”

联合治疗的3级TRAE包括转氨酶(27%)，结肠炎(18%)，甲状腺功能亢进(9%)，肺炎(18%)，关节痛(9%)，肌炎和/或肌痛(9%)，电解质异常(低钾血症9%;低钠血症18%)，高血糖症(9%)，跌倒(9%)和窦性心动过速(9%)。

接受联合疗法的患者中有64%(7/11)的患者需要延迟剂量，而单一疗法则不需要延迟。在术后和辅助期间，nivolumab组的两名患者发生了严重的不良事件(一名患者为3级结肠炎;一名患者为一名4级糖尿病酮症酸中毒)，另一名在联合组发生了另一例患者(垂体炎)。

Wargo解释说：“这是一种非常激进的治疗方案，因此我们正在考虑改变剂量，也许先给予一剂ipilimumab，再给予两剂nivolumab。”

作者指出，IV期少转移病患者的纳入是研究的局限性，这使得研究参与者“相对异质”，从而降低了将结果推广至III期人群的可能性。

研究人员与纽约市纪念斯隆·凯特琳癌症中心合作，设计了一项新的40位患者研究，以研究新辅助药物nivolumab加上LAG-3免疫检查点抑制剂瑞拉单抗的安全性和有效性。

她说：“这种组合可能比单独使用尼武单抗更有效，并且比组合的CTLA-4和PD-1阻断剂毒性更小。”

在BRAF突变的黑色素瘤中，Wargo小组先前进行的一项小型研究表明，针对高危疾病黑色素瘤，手术前后的靶向联合治疗与单纯手术相比，无事件生存率(EFS)提高了六倍以上。接受达拉非尼(Tafinlar)联合曲美替尼(Mekinist)联合治疗的患者的EFS中位数为19.7个月，而仅接受手术的患者为2.9个月。

Wargo说：“患有可切除的高危黑色素瘤的患者现在可以在手术前得到有效的治疗。如果直接进行手术，复发的风险就很高。”鼠类研究表明，新辅助治疗可能诱发抗原性反应。

一个德国研究使用两种药物显著减少黑色素瘤的复发与安慰剂找到。经过近3年的随访，接受达布拉非尼(Tafinlar)和曲美替尼(Mekinist)联合治疗的患者无复发生存率分别为58%和39%。

在MD安德森组还与国际财团黑色素工作协调新辅助治疗的研究。Wargo说：“我们正在与其他研究中心，FDA，制药行业，患者和倡导团体合作，以产生重大变化。”